Dabei handelte es sich insbesondere um erhöhte Fe-Spiegel, Marker für oxidativen Stress und Lipidperoxidation in der Substantia nigra. Interessanterweise verhindert und verzögert die pharmakologische Chelation bei erhöhtem Eisenspiegel in einem Modell für MPTP-induzierte Neurotoxizität für PS die Degeneration dopaminerger Neuronen im Mittelhirn [93]. Diese Studien weisen auf einen möglichen neurotoxischen Beitrag von Fe und Mn zur Neuropathologie des PS hin. Andererseits wurde

vorgeschlagen, dass Zn, das als Kofaktor für eine Reihe von Enzymen dient, an normalen neurologischen Funktionen beteiligt ist, weil es in signifikanter Konzentration (10 μM) im Gehirn vorliegt [94]. Zwar ist ein Teil des Zn im Gehirn mit Proteinen Z-VAD-FMK manufacturer assoziiert, der Neocortex und der Hippocampus enthalten jedoch eine beträchtliche Menge an chelierbarem Zn [94], [95], [96] and [97]. Die definierten physiologischen Funktionen von Zn sind derzeit noch unklar, es scheint

jedoch an der Stabilisierung glutamathaltiger Vesikel an der Synapse sekretorischer Zellen beteiligt zu sein [98] and [99]. Außerdem haben in-vitro-Exprimente ergeben, dass Zn die NMDA-induzierte Toxizität verringert [100]. Die intrazerebroventrikuläre Verabreichung von Zn bei Ratten verursacht jedoch eine durch epileptische Anfälle ausgelöste Neurodegeneration im Hippocampus [101]. Tatsächlich haben weitere Untersuchungen ebenfalls gezeigt, dass Mn und andere Metalle (z. B. Cu, Al, Zn) mit see more Proteinen interagieren und die Bildung von Amyloidfibrillen und die Aggregation z. B. von Prionproteinen (PrP) und α-Synuclein fördern können [102]. Diese Proteine binden Metalle, was zur Änderung ihrer Konformation und Löslichkeit beiträgt und ihre Aggregation unterstützt [103], [104], [105], [106] and [107]. Die in-vitro-Analyse von PrP-Aggregaten

ergab jedoch, dass Mn die Aggregation unabhängig von der PrP-Metallbindungsstelle fördern kann [106]. Wie gezeigt wurde, bindet Cu bei AK mit hoher Affinität an Aβ und moduliert dessen Konformationszustand und Peptidlänge [108] and [109]. Durch weitere in-vitro-Untersuchungen wurde demonstriert, dass Aβ mit Fe und Zn interagiert, was die Amyloidbildung fördert. many Interessanterweise werden diese Resultate durch post mortem durchgeführte Untersuchungen an Gehirnen von AK-Patienten gestützt, bei denen im Neocortex ein signifikant erhöhter Fe- bzw. Zn-Spiegel sowie Ablagerung von Amyloid-Plaques festgestellt wurden [109]. Alle diese Untersuchungen weisen darauf hin, dass Interaktionen zwischen Metallen und PrP, α-Synuclein und Aβ-Protein zum Zelltod führen können, da durch diese Wechselwirkungen die Bildung fehlerhafter und toxischer Proteinaggregate gefördert wird. Darüber hinaus werden Redoxzyklen unter Beteiligung der Fenton- und der Haber-Weiss-Reaktion induziert, die zur Depletion zellulärer Antioxidantien, wie z. B.